A diferenciação sexual nos parasitas da malária humana é regulada pela competição entre o metabolismo dos fosfolípidos e a metilação das histonas

Nature Microbiology (2023) Cite este artigo

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Para o Plasmodium falciparum, o parasita da malária mais difundido e virulento que infecta humanos, a persistência depende da replicação assexuada contínua nos glóbulos vermelhos, enquanto a transmissão para o mosquito vetor requer que os parasitas assexuados no estágio sanguíneo se diferenciem em gametócitos não replicantes. Essa decisão é controlada pela desrepressão estocástica de um locus silenciado pela heterocromatina que codifica AP2-G, o fator mestre de transcrição da diferenciação sexual. A frequência de desrepressão de ap2-g mostrou ser responsiva a precursores fosfolipídicos extracelulares, mas o mecanismo que liga esses metabólitos à regulação epigenética de ap2-g era desconhecido. Por meio de uma combinação de genética molecular, metabolômica e perfil da cromatina, mostramos que essa resposta é mediada pela competição metabólica pelo doador de metil S-adenosilmetionina entre histonas metiltransferases e fosfoetanolamina metiltransferase, uma enzima crítica na via do parasita para a síntese de fosfatidilcolina de novo. Quando os precursores da fosfatidilcolina são escassos, o aumento do consumo de SAM para a síntese de fosfatidilcolina de novo prejudica a manutenção da metilação da histona responsável pelo silenciamento do ap2-g, aumentando a frequência de desrepressão e diferenciação sexual. Isso fornece um link mecanístico chave que explica como a disponibilidade de LysoPC e colina pode alterar o status da cromatina do locus ap2-g que controla a diferenciação sexual.

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O pipeline de análise CUT & RUN está disponível em https://github.com/KafsackLab/MetChoH3K9me3.

Drakeley, C., Sutherland, C., Bousema, JT, Sauerwein, RW & Targett, GAT A epidemiologia dos gametócitos do Plasmodium falciparum: armas de dispersão em massa. Trends Parasitol. 22, 424-430 (2006).

Artigo PubMed Google Scholar

Kafsack, BFC et al. Uma mudança transcricional está subjacente ao compromisso com o desenvolvimento sexual em parasitas da malária. Natureza 507, 248–252 (2014).

Artigo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Sinha, A. et al. Uma cascata de proteínas de ligação ao DNA para compromisso e desenvolvimento sexual em Plasmodium. Natureza 507, 253–257 (2014).

Artigo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Brancucci, NMB et al. A proteína 1 da heterocromatina assegura a sobrevivência e a transmissão dos parasitas da malária. Cell Host Microbe 16, 165–176 (2014).

Artigo CAS PubMed Google Scholar

Fraschka, SA et ai. O perfil comparativo de heterocromatina revela assinaturas de epigenoma conservadas e únicas ligadas à adaptação e desenvolvimento de parasitas da malária. Cell Host Microbe 23, 407–420.e8 (2018).

Artigo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lopez-Rubio, JJ, Mancio-Silva, L. & Scherf, A. A análise ampla do genoma da heterocromatina associa a regulação gênica clonalmente variante com centros repressores perinucleares em parasitas da malária. Cell Host Microbe 5, 179–190 (2009).